Per la Beta-talassemia e l'anemia falciforme arriva la terapia genica ‘additiva'

Costruire in laboratorio, a partire dalle staminali del paziente, delle cellule in grado di produrre un'emoglobina normale. E' possibile con la terapia genica. Per dire addio per sempre alle trasfusioni

Si chiama terapia genica ed è l'ultima frontiera per il trattamento di una serie di malattie causate da un gene ‘difettoso', come l'anemia falciforme o la beta-talassemia-trasfusione dipendente (TDT). Se ne è parlato ad Orlando, in occasione del congresso dell'American Sciety of Hematology, dove sono stati presentati gli ultimi risultati degli studi in corso con LentiGlobin, una terapia genica cosiddetta ‘additiva'. Il trattamento, frutto delle meraviglie dell'ingegneria genetica, consiste nell'inserire nel corredo genetico (il DNA) del paziente una copia del gene sano, per consentirgli di produrre una quantità di emoglobina (la proteina presente nei globuli rossi, deputata al trasporto di ossigeno nell'organismo) sufficiente ad affrancarsi dalle trasfusioni, che finora sono stata l'unica terapia possibile per correggere la grave anemia di dei pazienti con beta-talassemia e con drepanocitosi. L'inserimento del gene ‘buono' codificante per la beta-globina, nella ‘cabina di regia' della cellula staminale, che produrrà i globuli rossi, avviene attraverso una sorta di virus-siringa (trasduzione mediante vettore virale,). Il processo viene effettuato prelevando al paziente le cellule staminali ematopoietiche (produttrici delle cellule del sangue); queste vengono sottoposte a inserimento del gene ‘sano' in laboratorio; quindi, così manipolate, vengono nuovamente somministrate al paziente. LentiGlobin: terapia genica basata su una strategia ‘additiva'. Si tratta di una terapia genica basata su una strategia ‘additiva' che consiste nell'inserire, attraverso un vettore virale (un lentivirus), una forma modificata del gene della beta-globina (gene della βA-T87Q globina) direttamente nelle cellule produttrici di globuli rossi (cellule staminali ematopoietiche) malate; questo permette al paziente di produrre HbA T87Q, un'emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da poter ridurre o addirittura eliminare il ricorso alle trasfusioni. Gli studi su LentiGlobin nella beta-talassemia. La Commissione Europea ha di recente approvato la prima terapia genica per la TDT, LentiGlobin, che promette di offrire a molti di questi pazienti una vita finalmente libera dalle trasfusioni. Il programma di studi clinici che ha portato a questa approvazione è il Northstar, che ha arruolato finora 52 pazienti, pediatrici e adulti. I risultati a lungo termine dello studio di fase 1-2 Northstar evidenziano una indipendenza dalle trasfusioni fino a 4 anni dal trattamento. Nello studio di fase 3 Northstar-2 (ancora in corso), il 90 per cento dei pazienti ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo un livello di emoglobina media superiore a 12,2 gr/dl; infine nello studio di fase 3 Northstar-3 (ancora in corso) tutti e due i pazienti trattati hanno raggiunto l'obiettivo dell'indipendenza dalle trasfusioni.“In qualità di sperimentatore degli studi clinici su questa terapia - commenta il professor Franco Locatelli, primario di Onco-ematologia Pediatrica e Terapia Cellulare e Genica presso l'IRCCS Ospedale Pediatrico ‘Bambino Gesù' di Roma – ho potuto vedere la speranza che questa terapia genica può offrire ai pazienti e alle loro famiglie. L'approvazione da parte della Commissione Europea significa che una parte di pazienti con TDT, può da adesso contare su una terapia genica che potrebbe cambiar loro la vita, garantendo un futuro libero dalle trasfusioni”. LentiGlobin nell'anemia falciforme. All'ASH sono stati presentati anche gli ultimi dati relativi allo studio clinico di Fase 1/2 HGB-206 sulla terapia genica con LentiGlobinin un gruppo dipazienti affetti da anemia falciforme (drepanocitosi), seguiti per quattro anni.“Continuiamo a monitorare i pazienti del Gruppo C – spiega David Davidson, direttore medico di BluebirdBio–che producono livelli elevati di emoglobina anti-falcemica (HbAT87Q), derivata dalla terapia genica, che rappresenta almeno il 40 per cento dell'emoglobina totale, prodotta da questi pazienti dopo 6 o più mesi di follow-up. I test esplorativi dimostrano che HbAT87Q è presente nella maggior parte dei globuli rossi dei pazienti trattati. La forte produzione di HbAT87Qè stata associata a una sostanziale riduzione di emoglobina patologica (HbS), nonché ad un miglioramento dei principali marcatori dell'emolisi. L'aspetto ancora più importante è che i pazienti del Gruppo C non hanno presentato episodi di Sindrome Toracica Acuta (ACS) o di gravi Crisi Vaso-Occlusive (VOC), a seguito della somministrazione di LentiGlobin". I dosaggi eseguiti su campioni di un sottogruppo di pazienti dei Gruppi A, B e C dello studio HGB-206 hanno rilevato che,in media, l'80 per cento o più dei globuli rossi dei pazienti conteneva HbAT87Q, sei mesi dopo il trattamento. Questo sta ad indicare la distribuzione in tutte le cellule di HbAT87Q, fatto fondamentaleperchèLentiGlobin possa esercitare la propria azione.LentiGlobin ha ricevuto dalla Commissione Europea la designazione di ‘Farmaco Orfano' per il trattamento dell'anemia falciforme.La Food And Drug Administration americana ha concesso lo status di Farmaco Orfano e la designazione di Terapia Avanzata per la Medicina Rigenerativa per LentiGlobin nel trattamento dell'anemia falciforme. Che cos'è la beta-talassemia. La beta-talassemia o anemia mediterranea è una malattia che si sviluppa a partire da mutazioni del gene della beta-globina, trasmesso con modalità autosomica recessiva dai genitori, e porta ad una grave forma di anemia cronica. In Italia sono interessati da questa condizione circa 7 mila pazienti, per lo più residenti nelle regioni del centro-sud (la regione più colpita è la Sicilia, seguita dalla Sardegna). Nelle forme più gravi il paziente può sopravvivere solo venendo sottoposto a frequenti trasfusioni di sangue (talassemia trasfusione-dipendente, TDT). L'unica terapia risolutiva a disposizione finora è stata il trapianto di midollo osseo, realizzabile però solo in una minoranza di pazienti per mancanza di un donatore compatibile. Per tutti gli altri l'unica possibilità di trattamento è rappresentata dalle trasfusioni. Che cos'è l'anemia falciforme (drenapanocitosi). L'anemia falciforme è una malattia genetica grave, progressivamente invalidante, causata da una mutazione del gene della β-globina che porta alla produzione di un'emoglobina anomala (HbS), che si associa alla presenzadi globuli rossi a forma di falce e molto fragili e a vita breve (questi globuli rossi sopravvivono 10-20 giorni, contro una media di 120 giorni di quelli normali); questo provocaun'anemia emolitica cronica, vasculopatia e crisi vaso-occlusive molto dolorose.I pazienti, adulti o bambini, affetti da questa condizione, possono presentare episodi improvvisi di dolorecausato dall'occlusione dei vasi sanguignie altre complicanze acute, come sindrome toracica acuta, ictus e infezioni, che possono condurre a morte prematura. La prevalenza di questa condizione è di 1-5 casi per 10.000 abitanti. La Sicilia è la regione più colpita in Italia. L'iniziativa ‘Cure Sickle Cell' (CureSCi) e l'ASH Research Collaborative. Il National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), uno dei più importanti istituti del Ministero della Salute americano, ha lanciato la Cure Sickle Cell Initiative (CureSci, www.curesickle.org) allo scopo di accelerare  lo sviluppo di trattamenti mirati ad una cura genica dell'anemia falciforme; uno dei partner della CureSCi è l'American Society of Hematology (ASH). La missione di CureSCi, attualmente sotto la direzione di Edward J. Benz, è quella di utilizzare le terapie geniche emergenti, sicure e promettenti, per migliorare la vita dei pazienti affetti da anemia falciforme; cerca inoltre di far dialogare tra loro la comunità dei pazienti, i loro familiari e caregiver, le associazioni pazienti, per lavorare tutti insieme alla ricerca di una cura. Incoraggia infine la collaborazione tra ricercatori, industria, organizzazioni non-profit e decisori pubblici. Sul fronte della ricerca, lo scorso anno ha preso il via l'ASH Research Collaborative con l'obiettivo dicreare delle partnership di ricerca per migliorare la vita dei pazienti affetti da anemia falciforme e realizzareun'unica banca dati su questi pazienti. Da quest'anno è partito anche il Clinical Trials Network (CTN) sull'anemia falciforme (SCD)che punta a facilitare l'innovazione e a rendere più spedito il processo di sviluppo di nuove terapie. “Storicamente – spiega il dottor Charles S. Abrams, direttore del Comitato di supervisione del CTN – ci sono state tante barriere alla realizzazione di studi clinici di successo in questo campo, quali la carenza di ricercatori, scarso coordinamento, mancata condivisione dei dati tra i diversi centri di ricerca, una difettosa progettazione degli studi e una scarsità di pazienti da arruolare. Il CTN mira a superare tutti questi ostacoli, a portare ad una più rapida approvazione delle terapie innovative da parte dell'FDA e, in definitiva, a migliorare la vita di questi pazienti. Il coinvolgimento dei pazienti è una componente critica del processo per far sì che il punto di vista del paziente sia tenuto in considerazione in ogni fase di questo percorso”. (MARIA RITA MONTEBELLI)