Giornata della salute delle donnee malattie dell'apparato digerente

L’epidemiologia delle malattie gastrointestinali extraepatiche risente della differenza di genere, il cui meccanismo fisiopatologico non è stato completamente definito in letteratura. Spesso quale principale causa di questa diversa distribuzione è stata addotta la differente espressione degli ormoni sessuali, in particolare del ruolo degli estrogeni, senza tuttavia la possibilità di evidenziare sempre un nesso causale definitivo tra l’espressione fenotipica della malattia e la fisiopatologia che la sottende. Oltre alla differente espressione degli ormoni sessuali, contribuiscono la risposta immune, sia cellulare che bioumorale, l’espressione genica relata al cromosoma X, il microbiota intestinale, l’anatomia (in termini di motilità, composizione dei succhi gastrici e della mucosa intestinale)  e infine la risposta agli stimoli esogeni. Sappiamo che non solo il sesso impatta sulla prevalenza in queste patologie, ma può determinare una diversa severità ed evoluzione clinica delle malattie stesse. Sono soprattutto le patologie autoimmuni che, anche in ambito gastroenterologico si esprimono con una diversa epidemiologia relata al sesso. Recenti studi hanno messo in evidenza come non solo la diversa espressione degli ormoni sessuali influenzi sia l’immunità adattativa che cellulo-mediata, ma anche come il microbiota intestinale e gli ormoni sessuali interagiscano direttamente per regolare il destino della malattia autoimmuni in individui geneticamente suscettibili. Un esempio è rappresentato dalla celiachia e dalle malattie infiammatorie croniche intestinali. La celiachia incide fino al doppio nel sesso femminile rispetto a quello maschile, con delle manifestazioni prevalenti che riguardano l’anemia e la dispepsia nella donna, rispetto ai classici disturbi malassorbitivi che prevalgono nell’uomo. La gastrite atrofica autoimmune presenta un’epidemiologia sbilanciata verso il sesso femminile con rapporto 2:1 ed una stretta associazione ad altre patologie autoimmuni eminentemente femminili come la tiroidite di Hashimoto. Anche per le malattie infiammatorie intestinali croniche, pur con una prevalenza estremamente eterogenea influenzata dall’età, etnia e tipo di patologia (malattia di Crohn vs. colite ulcerosa), si evidenziano delle differenze legate al sesso. Le giovani affette da morbo di Crohn soffrono infatti di malattia con onset più severo e hanno un rischio maggiore di comorbilità extra intestinale associata alla malattia stessa, come ad esempio il pioderma gangrenoso o l’eritema nodoso. Diversi sono i dati che emergono invece riguardo alla colite ulcerosa, con una prevalenza sostanzialmente sovrapponibile tra maschi e femmine. E’ stato tuttavia osservato in uno studiocome in pazienti maschi affetti da pancolite vi fosse un maggior rischio di sviluppare cancro colo-rettale rispetto a pazienti donne con uguale estensione di malattia. Tale rilievo è stato in parte motivato dalla maggiore compliance in termini terapeutici e di sorveglianza documentata nel sesso femminile rispetto a quello maschile. Alcuni studi, invece, condotti su modelli animali, hanno voluto sostenere il ruolo protettivo antiblastico degli ormoni sessuali femminili in alcune neoplasie. Riguardo alla patologia funzionale gastrointestinale, intestino irritabile e dismotilità, i dati epidemiologici sono assolutamente concordi nel definire il sesso femminile fattore di rischio per tale disturbo, associato a diversa prognosi e severità dei sintomi. Il dato stesso della fluttuazione della sintomatologia durante le diverse fasi del ciclo mestruale, suggerisce in maniera evidente un ruolo degli ormoni sessuali nella fisiopatologia della malattia. Studi recenti hanno evidenziato una diversa modulazione della sintomatologia dolorosa viscerale, mediata dagli estrogeni e dai recettori serotoninergici. Gli effetti di tali ormoni sono evidenti anche sulla modulazione della motilità intestinale e sulla risposta delle mast cell a livello intestinale, meccanismi implicati nella fisiopatologia della sindrome dell’intestino irritabile. Infine la patologia colestatica, notoriamente associata in termini di prevalenza al sesso femminile. Tale epidemiologia appare spiegata dall’effetto ormonale sulla composizione della bile. Studi anche recenti hanno confermato che l’utilizzo di agenti ormonali in menopausa aumenterebbe il rischio di sviluppare calcolosi della colecisti confermando il ruolo pro-litogeno degli ormoni steroidei siano essi esogeni che endogeni. Anche la diversa distribuzione del grasso viscerale, che differisce tra il sesso maschile e il sesso femminile, sembrerebbe giocare un ruolo nell’aumentato rischio di sviluppare calcolosi della colecisti. Per ciò che riguarda il fegato, le malattie epatiche coinvolgono le donne in maniera meno rilevante rispetto al sesso maschile, ma esistono delle malattie epatiche croniche che sebbene non molto frequenti prediligono fortemente le donne. Si tratta di 2 particolari tipi di malattia che potremmo chiamare ‘epatiti rosa’ e precisamente la colangite biliare primitiva e l’epatite autoimmnune. La colangite biliare primitiva (CBP) colpisce 1 donna su mille in genere dopo i 40 anni ed il 90 per cento delle pazienti è di sesso femminile. Questa malattia  può portare anche a complicanze severe se non curata adeguatamente e se la diagnosi è fatta tardivamente. E purtroppo è quello che spesso succede perché in genere la consapevolezza della malattia arriva tardivamente per la scarsa rilevanza dei sintomi e per la loro aspecificità (malessere, astenia, prurito).  In passato questa malattia era denominata cirrosi biliare primitiva perchè appunto le pazienti arrivavano tardivamente alla diagnosi quando il fegato era già cirrotico. Oggi con le attuali possibilità diagnostiche la CBP è rilevata più precocemente e si arriva alla diagnosi  già in presenza di cirrosi solo in alcuni casi. La CBP è una malattia di tipo autoimmune e come tutti i disordini di tipo autoimmune si sviluppa più frequentemente nelle donne anche se le ragioni di tale  fenomeno non sono del tutto note.  Anche l’epatite autoimmune è una patologia a grande prevalenza femminile.  In pratica il nostro sistema immunitario determina una autoaggressione del fegato provocandone una infiammazione cronica. Il picco di incidenza è tra i 40 ei 70 anni ma può colpire anche le giovani donne ed in tal caso si presenta con manifestazioni di maggiore aggressività. L’insorgenza della malattia in età giovanile rende ancora più problematica la sua gestione.  L’impatto della malattia si ripercuote non solo sullo stato di salute della paziente ma  sulla famiglia, sulle scelte di studio, affettive, di vita, di procreazione, condizionandone il futuro. In Italia è stimato che le pazienti con CBP siano circa 12-13 mila ed ancora di meno quelle con epatite autoimmune. Quindi si tratta di patologie a basso impatto epidemiologico ma che comunque non sono classificate tra le patologie rare. In conclusione la differenza di genere impatta in maniera estremamente eterogenea nel panorama delle malattie dell’apparato digerente ed epatiche, influenzandone comunque l’insorgenza, la prevalenza e la prognosi. Il ruolo del diverso assetto ormonale tra il genere maschile e quello femminile sembra essere il principale determinante di tale differenza che tuttavia sottende ad una più complessa interazione tra aspetti che riguardano l’immunità, l’espressione genetica, il diverso microbiota intestinale e  aspetti eminentemente psicologici. Queste differenze non possono essere ignorate e devono orientare le target e strategie terapeutiche. La Società Italiana di Gastroenterologia ed endoscopia digestiva (Sige) ha partecipato, il 21 Aprile 2018 a Roma, alla giornata della salute della donna, sebbene non sia stato dedicato uno specifico spazio a queste particolari patologie ed in genere tutte quelle correlate all’apparato digerente. Una occasione persa, per il momento, per favorire la divulgazione della  conoscenza e l’appropriatezza comportamentale in questo ambito. (FILOMENA MORISCO*, PATRIZIA BURRA**) *consigliera Sige **vicepresidente Sige Bibliografia Gomez A et al, The gut microbiome in autoimmunity: Sex matters. Clin Immunol. 2015 Aug;159(2):154-62 Freire AC et al, Does sex matter? The influence of gender on gastrointestinal physiology and drug delivery. Int J Pharm. 2011 Aug 30;415(1-2):15-28. Nussinovitch U et al, The role of gender and organ specific autoimmunity. Autoimmun Rev. 2012 May;11(6-7):A377-85. Soderlund S et al. Inflammatory bowel disease confers a lower risk of colorectal cancer to females than to males. Gastroenterology 2010;138:1697–703. Ullman TA. Inflammatory bowel disease-associated cancers: does gender change incidence? Gastroenterology 2010;138:1658–60. Meleine M et al, Gender-related differences in irritable bowel syndrome: potential mechanisms of sex hormones World J Gastroenterol. 2014 Jun 14;20(22):6725-43. 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